La adición nucleófila a grupos carbonilo, en moléculas quirales es quizás el ejemplo mejor conocido de una reacción que implica un ataque preferencial a una de las caras de un átomo de carbono trigonal. El diastereoisómero mayoritario formado en este proceso se puede predecir en base a una regla empírica propuesta por Cram, en el año 1952[1]. Esta regla surgió como resultado del estudio de diferentes reacciones de adición de compuestos organometálicos e hidruros a funciones carbonilo proquirales y fue formulada de la siguiente manera: el diastereoisómero predominante en este tipo de reacciones no catalizadas, resulta de la aproximación del nucleófilo entrante por la cara del doble enlace carbono-oxígeno menos impedida, cuando la conformación rotacional a través del enlace carbono-carbono es tal que dicho doble enlace C=O se encuentra flanqueado por los dos grupos menos voluminosos unidos al centro quiral adyacente.

La regla de Cram, es especialmente útil para compuestos carbonílicos en los que el centro quiral en alfa está sustituido por grupos alquilo. Sin embargo, ha sufrido notables modificaciones a lo largo del tiempo, ya que presenta algunas limitaciones como, por ejemplo, que la clasificación de los sustituyentes como P, M y G sólo atiende a factores estéricos y no se considera ninguna clase de interacción dipolar con el nucleófilo. Ante esto, y para explicar el caso de los compuestos alfa-halocarbonílicos, Cornforth propone un modelo dipolar[2], en el cual se asume que el grupo o átomo electronegativo ocupa la posición G, antiperiplanar al carbonilo en la conformación reactiva.

Otra de las limitaciones que presenta este modelo es precisamente la conformación reactiva que se propone, ya que conduce a conformaciones eclipsadas durante el curso de la adición nucleófila. Posteriormente Felkin propone un nuevo modelo[3], que no implica dichas conformaciones eclipsadas y que también explica los resultados obtenidos. En él se consideran dos geometrías alternadas y se postula que la adición del nucleófilo tiene lugar de forma antiperiplanar al sustituyente G, que se considera el de mayor efecto repulsivo, ya sea de origen estérico o dipolar. Así, en lugar de considerar una única conformación y dos modos de adición como en los modelos de Cram o Cornforth, Felkin sugiere dos conformaciones reactivas y un solo modo de adición. Sobre la primera conformación representada se explica la formación del producto mayoritario y sobre la segunda la del minoritario, en base a la menor interacción repulsiva entre los grupos R y pequeño (P) que entre R y mediano (M).

Cuando G es un sustituyente alcoxi, dialquilamino o halógeno las conformaciones reactivas presentan una estabilización extra por transferencia de la densidad electrónica del nucleófilo al orbital sigma antienlazante del enlace carbono-ligando G, lo que se conoce como efecto antiperiplanar.

La introducción por Anh de la trayectoria de Burgi-Dunitz mejora el modelo anterior al desarrollar la idea de un ataque no perpendicular por parte del nucleófilo, sino que éste mantendrá respecto al eje del doble enlace carbono-oxígeno un ángulo aproximado al que tendrá cuando ya sea un carbono sp3, es decir unos 109 grados. Este modelo de Felkin-Anh[4] explica la formación preferencial de un diastereoisómero frente al otro en base a las menores interacciones del nucleófilo con el grupo pequeño (P) frente a las mayores del grupo entrante con el mediano (M).

Todo lo visto hasta ahora son modificaciones sobre el modelo acíclico o de cadena abierta propuesto por Cram, sin embargo en su publicación original éste también propone otro modelo, válido hasta el momento, para explicar la marcada estereoselectividad en reacciones de adición a compuestos alfa-alcoxi, alfa-hidroxi y alfa-aminocarbonílicos quirales que se conoce como modelo de Cram del quelato[1]. En él se supone que antes de la entrada del nucleófilo se forma un quelato de cinco eslabones con dos caras proquirales, y éste es atacado por la cara menos impedida, es decir por donde se encuentra el grupo representado como P.

La correspondiente inducción según el modelo de Felkin-Anh es justo la opuesta a la predicha por el modelo de Cram del quelato. La diferencia radica en que en éste se sitúa el grupo alcoxi, hidroxilo o amino quelatante como grupo M en una conformación en la que este grupo en alfa y el oxígeno carbonílico se encuentran en una disposición sinperiplanar, posibilitando la formación del quelato cíclico, mientras que en modelo de Felkin-Anh este tipo de grupos polares, considerados como de mayor efecto repulsivo, ocupan la posición G, favoreciendo a su vez el llamado efecto antiperiplanar.

Ante esta disyuntiva nos podemos plantear la cuestión de qué modelo se debe elegir para predecir la configuración del diastereoisómero mayoritario en este tipo de procesos. La respuesta se encuentra en la mayoría de los datos experimentales recogidos en la bibliografía, pudiendose establecer con carácter casi general que para compuestos carbonílicos con sustituyentes en alfa del tipo alquilo o halógeno, el modelo inicial de Cram o su versión modificada de Felkin-Anh predicen bien los resultados, mientras que para compuestos carbonílicos que contengan en alfa un grupo que permita una buena quelación con el metal se seguirá el modelo del quelato de Cram. Así por ejemplo, la predicción de la estereoquímica de los productos mayoritario y minoritario formados en la reacción de (R)-2-fenilpropionaldehído con reactivos de Grignard se puede hacer utilizando el antiguo modelo de Cram o el de Felkin-Anh. La aplicación de este modelo está de acuerdo con los resultados experimentales que revelan la formación de los productos l y u en una proporción 2 a 1[5]. El diastereoisómero mayoritario, l en este caso, se conoce como producto Cram y su formación se explica mediante una adición lk del organometálico que implica a la cara Re del carbonilo, mientras que el otro recibe el nombre de anti-Cram y proviene de un proceso ul, donde interviene la cara Si del carbonilo.

En el siguiente ejemplo la predicción se puede realizar aplicando el modelo de Cram del quelato, ya que en la reacción interviene una cetona quiral de configuración S que posee un grupo O-bencilo en alpha al carbonilo. Según este modelo y tras la formación del quelato representado, tendría lugar de forma mayoritaria el proceso de adición nucleófila lk; es decir por la cara Si del carbonilo que es la menos impedida ya que contiene al hidrógeno del centro quiral. La predicción indica la formación mayoritaria del diastereoisómero l. Por el contrario si se hubiera elegido el modelo de Cram o su versión modificada de Felkin-Anh, situando al grupo O-bencilo antiperiplanar al doble enlace carbono-oxígeno y sin tener en cuenta la posible formación de un quelato, se habría considerado incorrectamente al diastereoisómero u como el mayoritario. La determinación de la configuración relativa l del producto de reacción mayoritario confirmó la acertada elección del modelo de Cram del quelato para explicar la alta estereoselectividad de la reacción[6].